BT-474人导管乳癌：旧模型的新生

简介

BT-474细胞系历史悠久，但我们中的许多人都认为它寿命已尽，并且很快就要淘汰了。

美国标准生物品收藏中心（ATCC）报告称，BT-474细胞系最初是由E. Y. Lasfargues在1978年建立的，来自一位患有晚期浸润性导管癌的60岁老年妇女的肿瘤活检。该细胞系后来被分类为雌激素受体阳性（ER）、孕激素受体阳性（PR）和人表皮生长因子受体2阳性（HER2）（1） 。该信息对于将临床前乳腺癌研究中使用的BT-474模型与具有相同遗传特征的真实患者联系起来至关重要。 

根据美国癌症研究协会的资料，所有乳腺癌患者中约80%为ER阳性，约65%为PR阳性。ER和PR均为阳性的乳腺癌患者更有可能对激素治疗产生反应。此外，所有乳腺癌中约20%显示HER2表达增加，这与侵袭性和快速生长的肿瘤有关。BT-474临床前模型与患者生物标记物之间的联系，以及对乳腺癌治疗不断发展的迫切需求，使得该模型非常适合于体外和体内研究。

BT-474挑战

这一切看起来好得不像真的，而事实也确实如此。BT-474（以及其他几种乳腺癌模型）的问题在于，在体内众所周知会引起很多问题。

当植入皮下或雌性裸鼠的乳腺脂肪垫中时，肿瘤生长速度极慢（肿瘤倍增时间＞ 20天），具有显著的肿瘤生长变异性和自发性肿瘤消退。尽管尝试调整多个变量，例如小鼠品系（SCID或裸鼠）、植入物材料（肿瘤片段或细胞）、细胞植入物补充剂（Matrigel®或大脑饲养层）和激素补充剂（雌二醇），但这些结果在多项研究中都是一致的。

这些问题使BT-474成为一个非常具有挑战性的模型，科学家和研究人员经常不得不寻找具有相似遗传特征的其他模型，这些模型更易于使用并可产生更为可靠的数据。

但是，由于很少有模型能够满足BT-474的所有标准（符合ER+、PR+和HER2+的人乳腺癌），因此我们决定付出一些额外的努力以继续优化模型。此外，NSG小鼠的进展和获取渠道使我们能够评估BT-474在这种免疫缺陷最严重的品系中的生长。

分析

图1显示了BT-474模型在NSG小鼠中的肿瘤生长动力学。中值倍增时间为约12天，肿瘤体积稳定增加，而没有与肿瘤相关的明显体重减轻（数据未显示）。植入后达到150mm3（已建立肿瘤）的时间为7天，达到1000mm3（评估尺寸）的时间为40天。

过去6个月内，许多研究都得出了类似的生长动力学数据。

正如数据清楚地表明的那样，使用NSG小鼠对于该模型新发现的可靠且可重现的生长至关重要。

对HER2靶向治疗的反应

奈拉替尼（Neratinn®）是FDA批准的受体酪氨酸激酶Her2（人表皮生长受体2）和EGFR（表皮生长因子受体）的口服不可逆抑制剂。在连续21天每天接受治疗的BT-474皮下肿瘤荷瘤NSG小鼠中评估了对10和50mg/kg奈拉替尼的反应（图2）。

两种剂量的纳拉替尼治疗均耐受良好，引起的体重变化最小。50mg/kg给药方案导致所有小鼠的肿瘤完全消退。较低剂量水平的治疗导致约50%的肿瘤生长抑制，表明剂量反应。此数据提供了明确的证据，表明BT-474模型维持了其HER2过表达和依赖性。

BT-474 - 强大临床前工具的新生

鉴于对新型靶向乳腺癌治疗（从小分子和抗体到细胞疗法）的持续需求，我们有责任优化可用于药物筛选研究的独特细胞系。

使用像BT-474这样可以弥合临床前模型和癌症患者之间鸿沟的模型至关重要。优化NSG小鼠中的BT-474乳腺癌模型已成为我们经验证的乳腺癌模型的重要进步，而且我们正在继续评估BT-474模型中的其他HER2靶向疗法，例如赫赛汀。 

Please contact us to speak with our scientists about how BT-474 or one of our other models can be used for your next oncology study.

参考资料