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C1498:小鼠急性骨髓性白血病(AML)模型

Author: Dylan Daniel, PhD, Director, Scientific Development
Date: April 2017


急性粒细胞性白血病(AML)是一种快速进展的髓样白细胞恶性肿瘤。到2017年,美国估计将有21,380例新增AML病例,并将有10,590例死亡。AML是由最初在骨髓中去分化或未分化的髓样白细胞过度增殖引起的。随着疾病的进展,血液和其他次要淋巴器官中会发现AML原始细胞。包括贫血和白细胞减少症在内的症状是由于增殖的AML细胞抑制了骨髓中的正常造血作用所致。AML以大量的复杂亚型为特征,这些亚型由基因组改变和基因表达谱定义。对于可以耐受这些疗法的患者,治疗通常从强化化疗开始,然后进行同种异体骨髓移植(BMT)。对于通常无法耐受强化化疗或BMT的老年AML患者,需要采取不太会使人衰弱的治疗方案,包括免疫疗法。

C1498 is a murine AML cell line that arose spontaneously in a C57BL/6 mouse and grows aggressively in syngeneic mice. Our C1498 line has been luciferase- and mCherry-enabled to permit monitoring of whole body tumor growth by bioluminescence imaging (BLI) and quantification of tumor burden in isolated tissues by flow cytometry, respectively.根据BLI监测,将C1498-luc-mCherry静脉植入同系C57BL/6小鼠中会导致细胞进行性生长(图1A),在疾病进展过程中在长骨(骨髓)和其他播散部位明显可见信号(图1B)。

生长动力学和代表性BLI图像

图1A:通过BLI观察的C57BL/6小鼠中C1498-luc-mCherry的生长动力学
图1B:未经治疗的小鼠中C1498-luc-mCherry肿瘤负荷的代表性BLI图像

图1A:通过BLI观察的C57BL/6小鼠中C1498-luc-mCherry的生长动力学

图1B:未经治疗的小鼠中C1498-luc-mCherry肿瘤负荷的代表性BLI图像

生存(发病率/死亡率)动力学(图2A)显示中位生存期约为23天;但小鼠在疾病进展过程中没有体重减轻(图2B)。

生存动力学和体重变化

图2:具有播散性C1498-luc-mCherry AML的C57BL/6小鼠的生存动力学(A)和体重变化(B)。

图2:具有播散性C1498-luc-mCherry AML的C57BL/6小鼠的生存动力学(A)和体重变化(B)。

尸检时评估宏观肿瘤负荷(表1)。宏观肿瘤最常见的部位是肝脏、淋巴结、卵巢和脊柱。通过利用C1498细胞系中的mCherry表达,可以在动物尸体剖检时通过流式细胞仪分析组织肿瘤负荷。图3中显示了用于量化淋巴结中mCherry+ AML细胞的代表性设门方案。在第21天,AML肿瘤占淋巴结、卵巢和肝脏中总细胞的百分比很高(表2)。

表1:C1498-Luc-mCherry AML荷瘤小鼠组织中宏观肿瘤病变的发生率。

表1:C1498-Luc-mCherry AML荷瘤小鼠组织中宏观肿瘤病变的发生率。

流式细胞术设门策略和组织采样

图3:流式细胞术设门策略,用于评估淋巴结样本中的mCherry+ C1498 AML细胞。
表2:组织中C1498-Luc-mCherry+ AML细胞的百分比(n=1)。

图3:流式细胞术设门策略,用于评估淋巴结样本中的mCherry+ C1498 AML细胞。
表2:组织中C1498-Luc-mCherry+ AML细胞的百分比(n=1)。

针对AML的免疫疗法的多项临床试验正在进行,包括使用抗PD-1或抗PD-L1检查点抑制剂进行的超过15项试验。据报告,C1498在细胞培养物中表达低水平的PD-L1,但在体内显著上调PD-L1的表达。1体内PD-L1的表达使模型对PD-1阻断的肿瘤生长延迟敏感。这伴随着AML患肝中CD4+和CD8+ T细胞浸润的显著增加。这些公开的数据表明,C1498-luc-mCherry将是测试带有检查点抑制剂的联合免疫疗法的理想模型。

Contact us to speak with one of our scientists to see how C1498-luc-mCherry or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.


参考资料


1Zhang、T. F. Gajewski和J. Kline,血液(2009)。

请注意,所有动物护理和使用均根据动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行,并经过IACUC协议审查和批准。

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