ID8同基因卵巢癌模型对检查点抑制剂的反应

In our November 2017 model spotlight, we described the development of a novel syngeneic mouse model of orthotopic ovarian cancer, ID8-Luc. Ovarian cancer remains a significant unmet medical need with a relative 5-year survival rate of 17% in patients diagnosed with highly advanced stage IV ovarian cancer. 尽管通常最初对铂类和紫杉烷类化学疗法有反应，但卵巢癌患者的复发情形相当常见。

我们此前曾报告，原位ID8模型（伴随腹膜腹水发生）的中位生存期为35-40天。使用离体生物发光成像（BLI）在患有晚期疾病的动物中进一步研究实体组织中的疾病进展，发现其最大的疾病负担位于胰腺、脾脏、卵巢和子宫角。

使用抗mPD-1 Ab、抗mPD-L1 Ab和抗mCTLA-4 Ab进行检查点抑制剂测试

同系小鼠模型在免疫肿瘤学研究中具有重要价值，因为这些小鼠具有完整的免疫系统，能够对免疫系统进行治疗性调节以引发抗肿瘤反应。 基于其在人类黑色素瘤和非小细胞肺癌中的临床功效，包括抗PD-1在内的T细胞检查点抑制剂正在人类卵巢癌临床试验中得到积极研究。为确定ID8-Luc卵巢癌模型是否对检查点抑制有反应，我们在已形成ID8腹膜肿瘤负荷的小鼠中测试了抗mPD-1 Ab、抗mPD-L1 Ab和抗mCTLA-4 Ab；使用BLI监测治疗反应（图1A）。 在用抗mPD-1（100% TFS）或抗mPD-L1（100% TFS）治疗的小鼠中观察到稳定的肿瘤消退（图1B）。与之形成鲜明对比的是，抗mCTLA-4未显示出高于大鼠同种型对照抗体的显著活性。代表性BLI图像显示，对照和抗mCTLA-4治疗的小鼠出现大面积疾病负荷，而抗mPD-1和抗mPD-L1治疗的小鼠中未检测到疾病（图2）。在研究结束时，肉眼尸检也证实了可测量疾病的缺乏。

图1A：腹膜内ID8-luc：随时间推移的平均全身BLI信号
图1B：腹膜内ID8-luc：随时间推移的个体动物全身BLI信号

图2：腹膜内ID8-luc：随时间推移的代表性BLI图像

使用检查点抑制剂造成的体重减轻

相对于对照动物，用检查点抑制剂进行的治疗与体重的任何重大变化均不相关（图3A）。用抗mCTLA-4治疗的动物的中位生存期与对照动物相似（图3B）；而抗mPD-1和抗mPD-L1治疗的小鼠在本研究中的存活率为100%。

图3A：腹膜内ID8-luc：随时间推移的平均体重变化
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

持续评估抗mPD-1和抗mPD-L1疗法

植入后第7天开始随机接受治疗的小鼠的自发消退率为10-20%（图1B）。为了减少自发性消退的发生率并确定抗mPD-1和抗mPD-L1治疗对于较晚期的肿瘤负荷是否有效，我们目前正在评估这些检查点抑制剂在植入后14天随机分组并接受治疗的动物中的活性。我们认为这些研究将提供数据，以实现与客户复方的合理组合。 

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参考资料