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非小细胞肺癌模型 - 第2部分

作者:Erin Trachet,肿瘤学高级科学顾问/高级提案开发经理
Date: March 2018


正如我们在上个月的模型聚焦中所介绍的那样,肺癌是一种毁灭性疾病,而且是美国乃至全球主要的癌症死亡病因。1 研究界继续寻找有助于肺癌研究的新模型。 ATCC(一种广泛使用的细胞库)目前拥有超过100种不同的人源肺癌细胞系。

由于肺癌十分普遍,因此有大量机会可以获取和表征新的人类细胞系。科学家们在区分驱动增殖加剧和抑制肿瘤生长的突变方面已经驾轻就熟。该信息对于研发治疗肺癌的新疗法至关重要。

Labcorp continues to investigate new and/or unconventional cell lines and understand their importance to our client's research.在此模型聚焦中,我们将讨论其中的一些细胞系,以及我们如何让自己的专业知识成为一种重要资源,帮助客户开发未来的治疗方法。

NCI-H3122

NCI-H3122源于肺原发性支气管肺泡癌,于1981年提取自一名尚未接受治疗的52岁男性。该细胞系带有EML4-ALK融合蛋白(与间变性淋巴瘤激酶基因融合的棘皮类微管关联蛋白样4),并且最近被发现存在于约7%日本NSCLC(非小细胞肺癌)患者以及约4.5%的所有NSCLC(非小细胞肺癌)病例中。鉴于ALK基因具有致癌性,因此是一个令人关注的靶标。由于NCI-H3122含有EML4-ALK,并且对单药ALK抑制剂高度敏感,因此它的存活似乎是由ALK依赖性途径介导的。2作为临床前模型,该细胞系将适合用于筛选不依赖EGFR或其他涉及NSCLC的途径的新型ALK抑制剂。 The model has been developed as a subcutaneous (SC) implant; however, we have also implanted this line intracranially to mimic the clinical setting where advanced NSCLC metastasizes to the brain. 皮下肿瘤表现出可靠的生长,并且动物之间的差异很小。在皮下植入时,肿瘤体积倍增时间为约7天,小鼠通常在大约25天达到约750mm3的评估尺寸。颅内植入NCI-H3122的原始数据鼓舞人心,在一项先导研究中,根据体积评估,我们发现摄取率为100%,肿瘤体积倍增时间约7天,这与SC生长率一致(请参见图1和2)。与许多颅内模型一样,发病率(体重减轻和整体临床观察)被用于定义整体生存率。对于该细胞系,死亡天数中位数为约35天(见图2、3和4)。

图1:皮下NCI-H3122平均肿瘤负荷
Fig. 3: % Body Weight Change Following Intracranial Implant of NCI-H3122Fig. 2:Intracranial NCI-H3122 Mean Tumor Growth By MRI
Fig. 3: % Body Weight Change Following Intracranial Implant of NCI-H3122Fig. 2:Intracranial NCI-H3122 Mean Tumor Growth By MRI
Fig. 4:H3122-3160 Representative Image

图1:皮下NCI-H3122平均肿瘤负荷
图2:MRI测量的颅内NCI-H3122平均肿瘤生长
图3:颅内植入NCI-H3122后的体重变化百分比
Fig. 4: H3122-3160 Representative Image

NCI-H1703

NCI-H1703源自54岁白人男性吸烟者的1期肺鳞癌。该细胞系由于具有高水平的血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)扩增而受到研究界的关注。 NCI-H1703 is one of very few NSCLC models that have this expression profile and are sensitive to sunitinib in vitro.在临床上,肺癌患者表达PDGFRα与更具侵袭性的肿瘤生物学和较差的预后相关。3因此,该模型适用于评估新型血管生成靶标,例如VEGF以及独立于细胞表面增殖途径的新型PDGFRα靶标。 The model is most commonly utilized following subcutaneous (SC) implant, however, we have also transfected this line with luciferase to allow for bioluminescence imaging to monitor disease progression following direct implant into the lung. Tumor growth is reliable following either SC or orthotopic (OT) lung implant. 在两个植入部位中,动物之间的差异极小,每6天(SC)和11天(OT)肿瘤体积倍增一次。 While the tumor growth rates are different for each implant site the mice typically reach evaluation size (~750mmor 1.0E+09 p/s) in approximately 30 days post implant (See Figures 5 [SC], 6, 7, and 8 [OT]).

图5:皮下NCI-1703的平均肿瘤负荷
图6:原位植入NCI-1703后的平均肿瘤负荷

图5:皮下NCI-1703的平均肿瘤负荷
图6:原位植入NCI-1703后的平均肿瘤负荷

图7:原位植入NCI-1703后的体重变化百分比
图8:原位植入NCI-1703后的代表性BLI图像

图7:原位植入NCI-1703后的体重变化百分比
图8:原位植入NCI-1703后的代表性BLI图像

PC-9

PC-9于1989年从一名男性肺腺癌患者中分离得出。据报告称,PC-9对吉非替尼和其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂非常敏感。然而据显示,PC-9细胞长时间暴露于EGFR抑制剂中可导致获得性T790M突变和细胞系耐药性。该模型在评估下一代EGFR抑制剂时或在建立抗药性细胞系以评估替代治疗方法时将非常有价值。 We have developed PC-9 as a subcutaneous model that demonstrates reliable growth with minimal animal-to-animal variability.肿瘤体积倍增时间为约7天,肿瘤通常在植入后约28天达到评估大小(约750mm3)(见图9)。

图9:皮下PC-9的平均肿瘤负荷

Please contact us if you are interested in discussing any of our human NSCLC models. 

Investigate our full list of human xenograft models, including our extensive NSCLC Bank.

图9:皮下PC-9的平均肿瘤负荷

参考资料

1American Assoiciation for Cancer Reseach. 2016年AACR癌症进展报告。《Clin Cancer Res》2016;22(补充1):S1-S137。

2EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer.Jussi P. Koivunen、Craig Mermel、Kreshnik Zejnullahu、Carly Murphy、Eugene Lifshits、6 Alison J. Holmes、Hwan Geun Choi、Jhingook Kim、Derek Chiang、Roman Thomas、Jinseon Lee、9,10 William G. Richards、David J. Sugarbaker、Christopher Ducko、Neal Lindeman, J. Paul Marcoux、Jeffrey A. Engelman、Nathanael S. Gray、Charles Lee、Matthew Meyerson和Pasi A. Jänne。《Clin Cancer Res》2008年7月1日;14(13):4275-4283。

3Stromal Platelet-Derived Growth Factor Receptor α (PDGFRα) Provides a Therapeutic Target Independent of Tumor Cell PDGFRα Expression in Lung Cancer Xenografts.David E. Gerber、Puja Gupta、Michael T. Dellinger、Jason E. Toombs、Michael Peyton、Inga Duignan、Jennifer Malaby、Timothy Bailey、Colleen Burns、Rolf A. Brekken和Nick Loizos 《Molecular Cancer Therapeutics》10.1158/1535-7163.MCT-12-0431 2012年11月发布。

4Generation of lung cancer cell lines harboring EGFR T790M mutation by CRISPR/Cas9-mediated genome editing Mi-Young Park, Min Hee Jung, Eun Young Eo, Seokjoong Kim, Sang Hoon Lee, Yeon Joo Lee, Jong Sun Park, Young Jae Cho, Jin Haeng Chung, Cheol Hyeon Kim, Ho Il Yoon, Jae Ho Lee, Choon-Taek Lee. Oncotarget. 2017; 8:36331-36338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.16752.
 
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