抑制细胞色素P450(CYP)和UGT酶是临床相关药物间相互作用的主要原因。
通过确定供试品对基于混合人肝微粒体的培养中人CYP酶的选择性探针底物代谢的影响,评估供试品的抑制潜力。抑制酶动力学可得到进一步表征,得出的数据用于预测给药后是否可能发生具有临床意义的DDI。
FDA和EMA推荐的研究
细胞毒性和稳定性测定
CYP mRNA和酶诱导
抑制细胞色素P450(CYP)和UGT酶是临床相关药物间相互作用的主要原因。
通过确定供试品对基于混合人肝微粒体的培养中人CYP酶的选择性探针底物代谢的影响,评估供试品的抑制潜力。抑制酶动力学可得到进一步表征,得出的数据用于预测给药后是否可能发生具有临床意义的DDI。
FDA和EMA药物间相互作用(DDI)准则均建议开展这些研究,以便在进行首次应用于人体试验之前就可逆(直接)和不可逆(时间依赖性)细胞色素P450抑制生成数据。抑制数据用于确定临床DDI研究的要求和范围。
在不存在和存在NADPH的情况下,检测方法使用8种浓度的供试品培养30分钟,然后再稀释到探针底物分析混合物中。如果观察到明显的时间依赖性抑制,则可以确定其他动力学参数,包括失活常数(kinact)和抑制常数(KI)。这些参数通过改变预培养时间和抑制剂浓度以实验方式确定,可帮助确定药物间相互作用的潜力。
在存在和不存在8种浓度的供试品的情况下进行检测以确定抑制潜力,并在可能的情况下确定IC50。
通过使用5种浓度的探针底物来确定抑制常数(Ki)和观察到的抑制类型可以进一步表征直接抑制。
细胞色素P450 |
底物 |
分析物 |
直接抑制 |
时间依赖性抑制 |
---|---|---|---|---|
CYP1A2 |
非那西丁 |
乙酰氨基酚 |
氟伏沙明 |
呋拉茶碱 |
CYP2B6 |
安非他酮 |
羟基安非他酮 |
奥芬那君 |
ThioTEPA |
CYP2C8 |
阿莫地喹 |
去乙基重氮喹 |
孟鲁司特 |
吉非贝齐1-O-β-葡糖醛酸 |
CYP2C9 |
双氯芬酸 |
4'-羟基双氯芬酸 |
磺胺苯并恶唑 |
钛酸 |
CYP2C19 |
甲苯妥英 |
4'-羟基苯乙妥英 |
努卡酮 |
埃索美拉唑 |
CYP2D6 |
右美沙芬 |
葡聚糖 |
奎尼丁 |
帕罗西汀 |
CYP3A4/5 |
睾酮 |
6β-羟基睾丸激素 |
酮康唑 |
红霉素 |
CYP3A4/5 |
咪达唑仑 |
1'-羟基咪达唑仑 |
酮康唑 |
曲霉素 |
这些检测方法将提供CYP酶直接或不可逆抑制的IC50值。如果观察到明显的直接抑制,则可以确定抑制常数(Ki)。如果观察到明显的时间依赖性抑制,则可以确定基于机理的失活参数(KI和kinact)。借助这些参数,药理学可以在评估临床试验需求时提供额外指导。
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